ZSÍRFELSZÍVÓDÁS-GÁTLÁS, anyag csere fokozás – Egy orvosi cikk azoknak, akik az elhízás gyógyszeres kezeléséről az átlagnál jóval alaposabban kívánnak tájékozódni. Prof. Dr. Bedros J. Róbert írása bevezetőjéből megtudhatjuk, hogy az elhízás gyógyszeres kezelésére már 1924 óta folynak kísérletek, azonban a nagy áttörést még nem érkezett el. Most egy újabb szer vár az European Medicines Agency  (EMA) támogatására.

Gyógyszeres próbálkozások a XX. században

Az obezitás terápiájában először egy, a hagyományos kínai orvoslásban használt gyógynövény (Ephedra sinica) egyik hatóanyagát, az efedrint alkalmazták – főleg étvágycsökkentőnek –, majd 1938-tól e molekula rokonai, az amfetaminszármazékok következtek, amelyek étvágycsökkentő hatása doppingszerű profiljuknak is köszönhető, az alapanyagcsere fokozásával társítva. A legismertebb készítmények, amelyek hazánkban is megjelentek vagy beszerezhetők voltak, a fenmetrazintartalmú Preludin és Gracidin, a külföldről még ma is illegálisan behozott Adipex (fentermin), majd a klórfentermin-tartalmú, hazánkban is forgalmazott Desopimon, végül a Teronac (mazindol). Évtizedeken át ezek a noradrenalin- és dopamin-release-t fokozó, szimpatikotóniát és központi idegrendszeri stimulációt, valamint 20 százalékban függőséget kialakító szerek uralták a terápiás fegyvertárat, azonban mára nagy részüket a sok és veszélyes mellékhatás miatt kivonták a forgalomból, ma csak a dietil-propion (Regeron) és a fentermin engedélyezett.

Nagy reményeket keltett a 90-es években a szerotoninerg 5HT2 (a, b, c) receptorok nem szelektív agonistája, a fenfluramin (Ponderal) és a dexfenfluramin (Isolipan). Népszerű étvágy- és nassoláscsökkentő, idegrendszeri és kardiovaszkuláris mellékhatás nélküli, 5 15 százalékos fogyást eredményező gyógyszerek voltak. Hazánkban a szerotoninvisszavételt gátló, release-t stimuláló Isolipan is forgalomban volt, amikor a Mayo Klinika 1997-ben váratlanul 25 jobbszívfél-vitium esetét közölte, elsősorban fenfluramin + fentermin kombinációk eseteiben, de Isolipan-monoterápiával is. Így az FDA 1997-ben ezt is kivonta a forgalomból. Évek múlva derült ki, hogy a gyógyszer nemcsak az éhségközponttal összefüggésben levô receptorokra hatott (plexus coroideuson, limbikus rendszeren át – 5HT2/c), hanem kihatása volt a szív és a pulmonális erek bizonyos sejtjeire, ami szívbillentyűelégtelenséget és pulmonális hipertóniát okozhatott.

Néhány év szünet után került forgalomba a szerotonin noradrenalin-reuptake inhibitor szibutramin (Reductil), amely eredményes étvágycsökkentő volt, de szimpatikotóniás  mellékhatásai miatt kardiovaszkuláris betegségben, hipertóniában ellenjavallt volt. Miután ezek gyakran együtt járnak az elhízással, késôbb szívbetegekben is végezték a SCOUT 5 éves vizsgálatot, és kiderült, hogy a nem fatális infarktus és a stroke előfordulása szignifikánsan nőtt. Az FDA 2010-ben kivonta a forgalomból.

Egy cannabinoid-1 receptort gátló, új típusú szert 2006-ban az EU igen, az FDA nem engedélyezett a 40 százalékban előforduló mellékhatások: depresszió, szuicid hajlam miatt. 2008-ban az EMEA is leállította a forgalmazást, sőt a hasonló taranabantét is.

Három éve csak egy zsírfelszívódást gátló szelektív lipázinhibitor, a 120 mg-os orlisztát (Xenical) van forgalomban. Ez, különösen zsíros étkezés mellett, váratlan és kellemetlen gasztrointesztinális hatásokat okozhat, ezért sokan rosszul tolerálják. A zsírfelszívódást dokumentáltan csökkenti. Két éve OTC forgalmazású, gyógyszertárban kapható a 60 mg orlisztát tartalmú alli, ami mérsékeltebb hatással, de kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint a jelenlegi egyetlen elhízás elleni, de az étvágyat nem befolyásoló gyógyszer.

Az elhízás gyógyszeres kezelésének elvei

A gyógyszeres kezelést az irányelvek 30 testtömeg-kg/m2 BMI felett, komorbiditások esetén 27 testtömeg-kg/m2 felett javasolják, ha a diéta és a mozgásterápia nem volt hatásos vagy ha a testtömegcsökkenés fenntartása a cél. A Food and Drug Administration (FDA) elvárása az, hogy a gyógyszerrel kombinált kezelés egy év után legalább 5 százalékos fogyáskülönbséget mutasson fel a placebo + diétával szemben, vagy legalább a betegek 35 százaléka legalább 5 százalékos testsúlycsökkenést érjen el egy év után.

A fő probléma ugyanis az, hogy az elhízásban alapvető fontosságú diéta legtöbb formáját – az újabb trendnek megfelelô, low-calorie – low-carb – high-protein, az IASO és a Magyar Obezitológiai és Mozgásterápiás Társaság (MOMOT) által javasolt diétát is – fél évnél tovább a betegek nagy része nem tudja tartani. Így a testsúlycsökkentés fenntartása is veszélybe kerül. Ebben az időszakban nagy szükség lenne egy hatékony étvágycsökkentô, de szimpatikotóniás mellékhatásoktól mentes gyógyszerre. Egyébként a fenfluramint és a szibutramint használók nagy része jobban fogyott a hozzáadott gyógyszerrel, mint a diétával, de a mellékhatások meggátolták tartós alkalmazásukat.

Miért szükséges a gyógyszer?

Három éve nincs étvágycsökkentő gyógyszerünk, miközben az elhízás gyakorisága megállíthatatlanul nő. A 30-as BMI-vel rendelkezô, orvosi értelemben elhízott felnôttek aránya egy évtizeden belül 20-ról 28,5 százalékra nôtt. Míg a koleszterinproblémát a sztatinok lényegében megoldották, és a hipertónia és diabétesz kezelésére is számos hatékony gyógyszer áll rendelkezésre, az „elhízásjárványt” – úgy látszik – gyógyszer nélkül aligha tudjuk megállítani. A diétával és mozgással elért eredmények a betegek rossz compliance-a miatt legtöbbször átmenetiek, néha a jojójelenség következtében inkább növelik az elhízást, s az élelmiszeripar reklámcsábításainak nagyon nehéz ellenállni. A probléma már gyermekkorban kezdődik: 15 százalék a túlsúlyos és elhízott gyermekek aránya; ekkor csak az életmódváltozással operálhatunk. A felnőttek elhízása esetén pedig előbb-utóbb összeáll a viszcerális elhízás, diszlipidémia, hipertónia és diabetes mellitus négyes fogata. Az elhízás eredményesebb kezelése ezen komorbiditások fékezését is szolgálná.

Új remény az elhízás gyógyszeres kezelésében

Említettük a jól tolerálható fenfluramin készítmények vitiumra hajlamosító mellékhatásaik miatti bukását. A kutatások azonban tovább folytatódtak ezen a vonalon, mégpedig azzal a céllal, hogy megszüntessék az 5HT2a és 5HT2b receptorok kezelés alatti érintettségét, azaz egy szelektív 5HT2c receptor agonistát állítsanak elô. Olyan gyógyszert, amelynek affinitása akár 100-szor nagyobb a szerotoninszintet és az étvágyat befolyásoló 5HT2c-re, mind az 5HT2a és b receptorokra. Előállították a lorcaserin nevű hatóanyagot,
és megkezdôdtek vele a vizsgálatok. 2010-ben a N. Eng. J. Med.-ben közölték a BLOOM STUDY egyéves eredményeit, melyben a diétával és placebóval elért fogyás 2 kg, a lorcaserint is kapóké 6 kg volt, szignifikáns különbséggel, mintegy 231500 beteg összehasonlítása során. A lorcaserint szedők 2 év múlva is megtartották előnyüket a placebóval szemben, de egy év után csak az elért testsúly fenntartása volt elérhetô. Az egyéves lorcaserinvizsgálatokban (1. ábra) (BLOOM, BLOSSOM és
BLOOM-DM) a gyógyszert szedők százalékban kifejezve 2-3-szor többet fogytak a csak diétázókhoz viszonyítva. A kardiometabolikus paraméterek, a vérnyomás-, HbA1c-, FPG-, inzulin-, valamint a vérnyomásértékek is szignifikánsan jobbak voltak, mint a diétás placebocsoportokban. Az Isolipannal észlelt elôzmények miatt – amikor a 25 vitium kialakulására indulási szívultrahangvizsgálatok nélkül, véletlenül került fény – 8000 betegnél történt előzetes és záró kontrollált ultrahangvizsgálat, és a valvulopathiára vonatkozóan nem találtak szignifikáns eltérést a placebóval szemben. Mellékhatásként kismértékű hányingert és fejfájást jegyeztek fel. Szimpatikotóniás mellékhatások, pulzus- és vérnyomás-emelkedés nem fordult elô, depresszió sem. A lorcaserint 10 mg-os adagban alkalmazták, ami többek között az újonnan keletkezett diabétesz megelőzésében, illetve az antidiabetikus medikáció és az HbA1c-szint csökkentésében,az életminőség javításában is kedvezőbb volt a placebónál. Az eredmények hatására az FDA 2012 szeptemberében elfogadta a szert a kitűnő mellékhatásprofil melletti, klinikailag jelentős testsúlycsökkenésre, a kardiovaszkuláris és metabolikus rizikófaktorok, a HbA1c és FPG csökkentésére és a betegek harmadának jelentős mértékű fogyására hivatkozva.

Mi várható az unióban, illetve hazánkban?

Számottevő esemény volt, hogy az FDA 2012-ben váratlanul két olyan korábban már forgalomban lévő gyógyszer kombinációját is jóváhagyta, amelyek a lorcaserinhez képest jelentős mellékhatással rendelkeznek. Az egyik komponens, a topiramat az epilepsziás betegek kezelésére szolgál. Ennek során kedvezô testsúlycsökkenést észleltek mellékhatásként. A korábbi nagy dózisú topiramatvizsgálatokat felfüggesztették. Ebben a kombinációban egy kisebb dózisú topiramatot alkalmaztak kisebb dózisú fenterminnel (46 mg/7,5 mg/30 nap). Utóbbi Adipex néven – bár forgalomban van – rengeteg mellékhatást okoz, így a kombinációnál számítani kellene többek közt szimpatikotóniára, pulzusemelkedésre, szájszárazságra, szédülésre, álmatlanságra. Az EMA ennek megfelelően 2013-ban nem engedélyezte forgalomba hozatalát.

Jelenleg a lorcaserin (Belviq) csak az USA-ban van forgalomban, természetesen receptkötelesen, magas áron (kb. 200 dollár/hó). Ha az Európai Unióhoz beadott kérelem jóváhagyásra kerül, a gyakorlati elérhetőség érdekében számítani kellene OEP támogatásra is, holott eddig egyetlen elhízás elleni gyógyszer sem kapott támogatást!

Érdemes megemlíteni, hogy több ígéretes kutatás is van a III. fázisban. Reménykelő az az új diétás ismeret, miszerint a gyorsan felszívódó szénhidrátok korlátozásával járó diéta segítségével fél év alatt 3 kg-mal nagyobb testsúlycsökkenést lehet elérni, mint a zsírszegény diétával. 2009-es hír, hogy a kaliforniai Berkeley Egyetem kutatói (Wong és munkatársai) megtalálták azt a DNA-PK-gént, ami a májban a glukóz zsírsavakká történő átalakítását végzi; e zsírsavakból jórészt zsírlerakódás keletkezik. Egérkísérletben nagy mennyiségű szénhidrátbevitel után a DNA-PK-génhiányos, mutációs alakkal rendelkezők semmit sem híztak, míg a kontrollok a normális OB-génnel 40 százalékot, a bevitt gyorsan felszívódó szénhidrátokat zsírrá alakítva. Ez a DNAPK- gén potenciális farmakológiai célpont lehet, és olyan gyógyszer előállításához vezethet, ami az elhízás egyik fô okát, a szénhidrátzsír átalakítást blokkolja.

A 2013. márciusi MOMOT-kongresszuson kinevezett 25 obezitológus konzultatív tanácsadóként is segíthet a diéta, életmód-változtatás, fizikai aktivitás, gyógyszeres kezelés, esetleges gyomorszűkítő műtét terápiás komponensek harmonizálásában, összehangolásában.

Prof. dr. Bedros J. Róbert
obezitológus, lipidológus
Szent Imre Kórház